Utemeljena na DC-jevu liku Supermanove sestrične, Kara Zor-El nakon 12 godina tajenja svojih moći na Zemlji naposljetku odluči prihvatiti svoje nadljudske sposobnosti i postati junakinja kao što joj je oduvijek bilo suđeno.

Dvanaestogodišnja je Kara uz pomoć roditelja pobjegla s uništenog planeta Kriptona istodobno kad i mali Kal-El. Pod zaštitom i brigom poočima i pomajke Jeremie i Elize Danvers, Kara je na Zemlji rasla u sjeni svoje polusestre Alex i naučila skrivati fenomenalne moći koje dijeli sa svojim slavnim bratićem kako bi sakrila svoj identitet.

Godinama poslije Kara živi u National Cityju i dalje skrivajući svoje moći, no kad je pad zrakoplova ugrozio Alexin život, Kara je poletjela i spasila ju. Sada Kara balansira između posla novinarke u CatCo Worldwide Mediji i rada za Odjel za izvannormalne operacije (DEO), supertajnu vladinu organizaciju čija je misija zaštititi National City i Zemlju od prijetnji.

U DEO-u Kara radi za J'onna J'onzza, Martiana Manhuntera, sa svojom sestrom Alex i najboljim prijateljem Winnom Schottom. U Karinu se životu pojavljuju i medijska mogulka Cat Grant, fotoreporter James Olsen koji je i Guardian, maskirani osvetnik, Lena Luthor i Mon-El od Daxama čiji je planet opustošen kad je Kripton uništen.

Dok se Kara nastoji snaći u međuljudskim odnosima i burnom životu novinarke, srce joj ispunjava borba protiv zločina u liku Supergirl.